En ningún caso puede haber más de 7 días de descanso sin parche transdérmico entre ciclos de dosificación. Si pasan más de 7 días sin parche transdérmico, la usuaria podría quedar sin protección contra el embarazo. En este caso, se debe usar al mismo tiempo un anticonceptivo no hormonal durante 7 días. Al igual que ocurre con los anticonceptivos orales, el riesgo de ovulación aumenta cada día que pase del período de descanso recomendado. Si ha mantenido relaciones sexuales durante este período prolongado sin parche, debe tener en cuenta la posibilidad de embarazo.

Peso corporal igual o mayor de 90 kg

La eficacia anticonceptiva puede verse disminuida en mujeres con un peso igual o mayor de 90 kg.

Pacientes con insuficiencia renal

No se ha estudiado EVRA en mujeres con insuficiencia renal. A pesar de que en principio no es necesario ajustar la dosis, EVRA se debe utilizar bajo supervisión en esta población de pacientes dado que la bibliografía sugiere que la fracción libre de etinilestradiol es mayor.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado EVRA en mujeres con insuficiencia hepática. EVRA está contraindicado en mujeres con insuficiencia hepática (ver sección 4.3).

Mujeres postmenopáusicas

EVRA no está indicado en mujeres postmenopáusicas y no es adecuado como terapia hormonal sustitutiva.

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia no han sido establecidas en adolescentes menores de 18 años. No hay un uso relevante de EVRA en niñas o adolescentes premenárquicas.

Forma de administración

EVRA debe aplicarse en la piel sana e intacta, sin vello, seca y limpia del glúteo, abdomen, parte exterior del brazo o parte superior del torso, en un lugar donde no roce con la ropa. EVRA no debe ponerse en las mamas ni sobre piel que esté enrojecida, irritada o cortada. Cada parche transdérmico consecutivo debe ponerse en un sitio diferente de la piel a fin de evitar una posible irritación, aunque puede ponerse en la misma zona anatómica.

Hay que presionar bien sobre el parche transdérmico hasta que los bordes estén bien pegados. Para que no haya interferencias con las propiedades adhesivas del parche transdérmico, no debe

aplicarse maquillaje, cremas, lociones, polvos u otros productos tópicos en la zona de la piel donde

esté el parche trasdérmico o donde se vaya a poner en breve.

Se recomienda que las usuarias comprueben visualmente el parche transdérmico todos los días para garantizar que sigue bien pegado.

El parche transdérmico de EVRA no se debe cortar, dañar o modificar de ninguna manera ya que la eficacia anticonceptiva se puede ver afectada.

Los parches transdérmicos usados deben desecharse con cuidado de acuerdo con las instrucciones de la sección 6.6.

Cómo empezar el tratamiento con EVRA

Si no se utilizaban anticonceptivos hormonales en el ciclo anterior

La anticoncepción con EVRA comienza el primer día de la menstruación. Se coloca un solo parche transdérmico y se lleva durante una semana entera (7 días). El día que se pone el primer parche transdérmico (Día 1/Día de Inicio) determina los Días de Cambio siguientes. El Día de Cambio del parche trasdérmico será este día de cada semana (Días del ciclo 8, 15, 22 y Día 1 del siguiente ciclo). El Día 22 de la cuarta semana comienza la semana de descanso sin parche transdérmico.

Si la terapia del Ciclo 1 comienza después del primer día del ciclo menstrual, deberá usar al mismo tiempo un anticonceptivo no hormonal sólo durante los primeros 7 días del primer ciclo de tratamiento.

Si antes se estaba tomando un anticonceptivo oral combinado

El tratamiento con EVRA debe comenzar el primer día de la hemorragia por deprivación. En caso de que no haya hemorragia por deprivación en un plazo de 5 días desde la toma de la última píldora activa (que contiene hormonas), debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con EVRA. Si la terapia comienza después del primer día de la hemorragia por deprivación, debe usar al mismo tiempo otro método anticonceptivo no hormonal durante 7 días.

Si pasan más de 7 días desde la última toma de la píldora anticonceptiva oral activa, la mujer puede haber ovulado y se le deberá advertir que consulte con un médico antes de iniciar el tratamiento con EVRA. Si ha mantenido relaciones sexuales durante este período prolongado sin píldora, debe tener en cuenta la posibilidad de embarazo.

Si antes se estaba tomando un anticonceptivo basado sólo en progestágenos

Si tomaba la minipíldora, la mujer puede cambiar de tratamiento cualquier día (si se trataba de un implante, el día de su extracción, y se trataba de un inyectable, el día que le toque la siguiente inyección), pero debe utilizar simultáneamente un método anticonceptivo de barrera durante los primeros 7 días.

Tras un aborto provocado o espontáneo

Puede utilizar EVRA inmediatamente después de sufrir un aborto provocado o espontáneo dentro de las primeras 20 semanas de gestación. No es necesario el uso de anticonceptivos adicionales si se comienza con EVRA de forma inmediata. Tenga en cuenta que la ovulación podrá tener lugar en un plazo de 10 días después de un aborto provocado o espontáneo.

En caso de sufrir un aborto provocado o espontáneo a las 20 semanas de gestación o después, puede comenzar con EVRA a los 21 días después del aborto o el primer día del siguiente periodo, lo que primero suceda. Se desconoce la incidencia de la ovulación en el día 21 tras un aborto (a las

20 semanas de gestación).

Después del parto

Las mujeres que decidan no dar el pecho deben empezar el tratamiento anticonceptivo con EVRA por lo menos 4 semanas después de dar a luz. Si se comienza más tarde, debe recomendarse a la mujer que utilice simultáneamente un método de barrera durante los primeros 7 días. Sin embargo, si ha mantenido relaciones sexuales, deberá excluirse el embarazo antes de comenzar la terapia con EVRA o la mujer tendrá que esperar a que tenga su primera menstruación.

Para mujeres en período de lactancia, ver sección 4.6.

Qué hacer si el parche transdérmico se despega total o parcialmente

Si el parche transdérmico EVRA se despega parcial o completamente y se queda despegado, no se liberará cantidad suficiente de principio activo.

En el caso de que EVRA esté parcialmente despegado:

- menos de un día (hasta 24 horas): debe volverse a poner en el mismo sitio o cambiarse de inmediato por un nuevo parche transdérmico EVRA. No es necesario tomar otras medidas anticonceptivas. El siguiente parche transdérmico EVRA debe ponerse el “Día de Cambio” habitual.

- más de un día (24 horas o más) o si desconoce cuándo se despegaron los bordes o se despegó el parche transdérmico: la usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. Deberá parar el ciclo anticonceptivo actual y comenzar inmediatamente un nuevo ciclo colocándose un parche transdérmico EVRA nuevo. A partir de ahora habrá un nuevo “Día 1” y un nuevo “Día de Cambio”. Deberá usar al mismo tiempo otro método anticonceptivo no hormonal sólo durante los primeros 7 días del nuevo ciclo.

El parche transdérmico no debe volverse a poner si ya no pega; debe ponerse otro parche transdérmico nuevo de inmediato. No debe utilizar ningún tipo de adhesivo o venda para fijar el parche transdérmico EVRA.

Si se retrasa el día de cambio del siguiente parche transdérmico EVRA

Al comienzo de cualquier ciclo de parche transdérmico (Semana Uno/Día 1):

La usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. Debe colocarse el primer parche transdérmico del nuevo ciclo en cuanto se acuerde. A partir de ahora habrá un nuevo “Día de Cambio” y un nuevo “Día 1”. Debe usar al mismo tiempo otro método anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días del nuevo ciclo. Si ha mantenido relaciones sexuales durante este período prolongado sin parche transdérmico, debe tener en cuenta la posibilidad de embarazo.

En la mitad del ciclo (Semana Dos/Día 8 o Semana Tres/Día 15):

- Durante uno o dos días (hasta 48 horas): deberá ponerse un nuevo parche transdérmico EVRA de inmediato. El siguiente parche transdérmico EVRA deberá ponerse el “Día de Cambio” habitual. Si durante los 7 días anteriores al primer día que se olvidó poner el parche transdérmico, éste estuvo aplicado correctamente, no es necesario tomar otras medidas anticonceptivas.

- Durante más de dos días (48 horas o más): la usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. Deberá parar el ciclo anticonceptivo actual y comenzar de inmediato un nuevo ciclo de cuatro semanas colocándose inmediatamente un parche transdérmico EVRA nuevo. A partir de ahora habrá un nuevo “Día 1” y un nuevo “Día de Cambio”. Deberá usar al mismo tiempo otro método anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días del nuevo ciclo.

- Al final del ciclo (Semana Cuatro/Día 22): si no se ha quitado el parche transdérmico EVRA al comienzo de la Semana 4 (Día 22), debe quitárselo lo antes posible. El siguiente ciclo debe comenzar el “Día de Cambio” habitual, que es al día siguiente del Día 28. No es necesario tomar otras medidas anticonceptivas.

Modificación del Día de Cambio

A fin de posponer un ciclo menstrual, la mujer deberá aplicarse otro parche transdérmico al comienzo de la Semana 4 (Día 22), sin respetar, por lo tanto, la semana de descanso. Podría producirse hemorragia intermenstrual u oligometrorragia. Después de 6 semanas consecutivas con

parche transdérmico, debe haber un período de descanso de 7 días. Después de este descanso, se vuelve a utilizar EVRA de la forma habitual.

Si quiere modificar el Día de Cambio, debe completar el ciclo actual, quitándose el tercer parche transdérmico EVRA el día correcto. Durante la semana de descanso, sin parche transdérmico, puede elegir un Día de Cambio nuevo colocándose el primer parche transdérmico EVRA del siguiente ciclo cuanto antes en ese día elegido. En ningún caso deben transcurrir más de 7 días consecutivos sin parche transdérmico. Cuanto más corto sea el período de descanso, mayor será el riesgo de que la mujer no tenga la hemorragia por deprivación y pueda experimentar una hemorragia intermenstrual y oligometrorragia durante el siguiente ciclo de tratamiento.

En caso de pequeña irritación cutánea

Si el uso del parche transdérmico produce una irritación incómoda, puede aplicarse otro parche transdérmico nuevo en una zona distinta hasta el siguiente Día de Cambio. Los parches transdérmicos deben llevarse sólo de uno en uno.

  DATOS CLÍNICOS
Contraindicaciones de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

EVRA no debe utilizarse cuando concurra una de las siguientes enfermedades. Si se produjera alguna de estas enfermedades durante el uso de EVRA, debe suspenderse el tratamiento con EVRA de inmediato.

- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes

- Presencia o historia de trombosis venosa, con o sin presencia de embolia pulmonar

- Presencia o historia de trombosis arterial (p.ej. accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis de retina) o pródromos de una trombosis (p.ej. angina de pecho o ataque isquémico transitorio)

- Migraña con aura focal

- Presencia de factores de riesgo múltiples o graves de trombosis arterial:

· Hipertensión grave (Valores persistentes en la presión sistólica de ≥160 mmHg o de ≥100 mmHg en la diastólica)

· Diabetes mellitus con afectación vascular

· Dislipoproteinemia hereditaria

· Posibles causas de predisposición hereditaria a la trombosis venosa o arterial, tales como resistencia a la proteína C activada (APC), deficiencia de antitrombina-III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolipídicos (anticuerpos anticardiolipínicos, anticoagulante lúpico)

- Presencia o sospecha de carcinoma de mama

- Carcinoma de endometrio o presencia o sospecha de otra neoplasia estrógeno-dependiente

- Función hepática anormal relacionada con enfermedad hepatocelular crónica o aguda

- Adenomas o carcinomas hepáticos

- Hemorragia genital anormal sin diagnosticar

  DATOS CLÍNICOS
Advertencias y Precauciones de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

No hay evidencia clínica que indique que un parche transdérmico sea, en ningún aspecto, más seguro que los anticonceptivos orales combinados.

El uso de EVRA no está indicado durante el embarazo (ver sección 4.6).

En caso de presencia de alguna enfermedad/factor de riesgo de los mencionados a continuación, deben sopesarse individualmente los beneficios de utilizar EVRA y los posibles riesgos en cada mujer y discutir el tema con la mujer antes de que decida iniciar la terapia con EVRA. En el caso de agravamiento, exacerbación o de aparición por primera vez de alguna de estas enfermedades o factores

de riesgo, debe advertirse encarecidamente a la mujer para que se ponga en contacto con su médico, quien decidirá interrumpir o continuar el tratamiento.

Enfermedades tromboembólicas y otros trastornos vasculares

El uso de cualquier tipo de anticonceptivos hormonales combinados, incluido EVRA, conlleva un mayor riesgo de tromboembolia venosa (trombosis de vena profunda, embolia pulmonar) en comparación con la no utilización. Estudios epidemiológicos han demostrado que la incidencia de tromboembolia venosa (TEV) en mujeres sin otros factores de riesgo de TEV que utilizaron anticonceptivos combinados con dosis bajas de estrógenos (<50 microgramos de etinilestradiol) oscila entre 20 y 40 casos por cada 100.000 mujeres/año, no obstante, esta estimación del riesgo varía en función del tipo de progestágeno. Esto en comparación con los 5 a 10 casos por 100.000 mujeres/año entre las mujeres que no los utilizan y 60 casos por 100.000 mujeres embarazadas. El TEV es mortal en un 1 -2 % de los casos.

Los datos de un estudio cohorte retrospectivo realizado en mujeres con edades entre 15 a 44 años han sugerido que la incidencia de TEV en mujeres que utilizaron EVRA es mayor en comparación con la de usuarias de AO que contienen levonorgestrel (llamados AO de “segunda generación”).

La incidencia fue 1,4 veces (95% CI 0,9-2,3) mayor en mujeres con o sin otros factores de riesgo de

TEV y 1,5 veces (95% CI 0,8-2,7) mayor en mujeres sin otros factores de riesgo de TEV.

Estudios epidemiológicos también han asociado el uso de anticonceptivos orales combinados (AOC) con un aumento del riesgo de tromboembolia arterial (infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus).

Se han notificado casos muy raros en usuarias de anticonceptivos orales combinados de trombosis en otros vasos sanguíneos, como arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas. No hay unanimidad en cuanto a si la aparición de estos eventos está asociada al uso de anticonceptivos orales combinados (AOC).

Los síntomas de la trombosis venosa o arterial pueden incluir:

- Dolor de pierna unilateral y/o hinchazón

- Dolor fuerte súbito en el pecho con posible irradiación al brazo izquierdo

- Falta súbita de respiración, inicio súbito de tos sin causa clara

- Cualquier dolor de cabeza inusual, fuerte y prolongado

- Pérdida súbita de visión parcial o completa

- Diplopía

- Habla dificultosa o afasia

- Vértigo; colapso con o sin crisis focal

- Debilidad o entumecimiento muy marcado que afecta repentinamente a un lado o a una parte del cuerpo

- Trastornos motores

- Dolor abdominal “agudo”

El riesgo de tromboembolia venosa en usuarias de anticonceptivos combinados aumenta con:

- La edad

- Historia familiar positiva (es decir, algún caso de tromboembolia venosa en hermanos o padres a edades relativamente jóvenes). Si se sospecha una predisposición hereditaria, se debe remitir a

la mujer a un especialista para asesoramiento antes de decidir sobre el uso de cualquier anticonceptivo hormonal

- Inmovilización prolongada, cirugía mayor en las piernas o traumatismo grave. En estas situaciones es aconsejable interrumpir el tratamiento (en caso de intervención quirúrgica programada, al menos 4 semanas antes de la fecha) y no reiniciar el tratamiento hasta 2 semanas después de la movilización completa

- Obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²)

- Posiblemente también con tromboflebitis superficial y venas varicosas. No hay unanimidad sobre el posible papel de estas enfermedades en la etiología de las trombosis venosas.

El riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales en usuarias de anticonceptivos combinados aumenta con:

- La edad;

- Tabaquismo (se aconseja encarecidamente no fumar a las mujeres mayores de 35 años que deseen utilizar EVRA);

- Dislipoproteinemia;

- Obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²);

- Hipertensión;

- Enfermedad cardíaca valvular;

- Fibrilación auricular;

- Historia familiar positiva (algún caso de tromboembolia arterial en hermanos o padres a edades relativamente jóvenes). Si se sospecha una predisposición hereditaria, se deberá remitir a la mujer a un especialista para asesoramiento antes de decidir sobre el uso de cualquier anticonceptivo hormonal.

Los factores bioquímicos que pudieran indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis venosa o arterial incluyen resistencia a la Proteína C Activada (APC), hiperhomocisteinemia, deficiencia de antitrombina-III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, anticuerpos antifosfolipídicos (anticuerpos anticardiolipínicos, anticoagulante lúpico).

Otras patologías que se han asociado con acontecimientos adversos vasculares incluyen diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico y enfermedad inflamatoria intestinal crónica (p.ej. enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).

Debe considerarse el aumento de riesgo de tromboembolia en el puerperio (ver sección 4.6).

Un aumento en la frecuencia o intensidad del dolor de cabeza (que pudiera ser pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser una razón para interrumpir de inmediato el tratamiento con anticonceptivos combinados.

Se debe advertir encarecidamente a las mujeres que toman anticonceptivos combinados que se pongan en contacto con su médico en caso de que observen posibles síntomas de trombosis. En caso de sospecha de trombosis o trombosis confirmada, debe interrumpirse el uso de los anticonceptivos hormonales. Se debe recurrir a un método anticonceptivo apropiado debido a la teratogenicidad de la terapia anticoagulante (cumarinas).

Tumores

En algunos estudios epidemiológicos, se ha registrado un aumento del riesgo de cáncer de cuello uterino en mujeres que utilizaban anticonceptivos orales combinados a largo plazo, pero se mantiene la controversia sobre hasta qué punto este hallazgo puede atribuirse a la combinación de los efectos combinados del comportamiento sexual y otros factores tales como el papilomavirus humano (VPH).

Un metanálisis de 54 estudios epidemiológicos indicó que las mujeres que en la actualidad están tomando anticonceptivos orales combinados tienen un riesgo ligeramente mayor (RR = 1,24) de presentar un diagnóstico de cáncer de mama. El riesgo adicional desaparece gradualmente a lo largo de los 10 años siguientes a haber dejado de tomar los anticonceptivos orales combinados. Ya que el

cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el exceso de diagnósticos de cáncer de mama en mujeres que actualmente toman anticonceptivos orales combinados o que los tomaron recientemente es pequeño en relación con el riesgo global de cáncer de mama. Los carcinomas de mama diagnosticados en mujeres que han tomado alguna vez anticonceptivos orales combinados tienden a ser menos avanzados clínicamente que los carcinomas diagnosticados en mujeres que nunca

han tomado anticonceptivos orales combinados. El patrón observado de aumento de riesgo podría deberse a un diagnóstico más precoz de cáncer de mama en las usuarias de anticonceptivos orales combinados, a los efectos biológicos de los anticonceptivos orales combinados o a una combinación de los dos factores.

Se han notificado casos raros de tumores hepáticos benignos o con menor frecuencia incluso malignos entre las usuarias de anticonceptivos orales combinados. En casos aislados, estos tumores han dado lugar a hemorragias intra-abdominales que podrían causar la muerte. Por lo tanto, un tumor hepático debe considerarse en el diagnóstico diferencial cuando se produce dolor abdominal superior agudo, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intra-abdominal en mujeres que usan EVRA.

Otras patologías

- La eficacia anticonceptiva puede verse reducida en mujeres que pesan 90 kg o más (ver secciones 4.2 y 5.1).

- Las mujeres con diagnóstico o historia familiar de hipertrigliceridemia podrían presentar un riesgo mayor de pancreatitis al utilizar anticonceptivos hormonales combinados.

- Aunque se han registrado ligeros aumentos de la presión arterial en muchas mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales, son raros los aumentos clínicamente relevantes. No se ha establecido una asociación concluyente entre el uso de anticonceptivos hormonales y la hipertensión clínicamente relevante. Si durante el tratamiento con anticonceptivos hormonales combinados las mujeres hipertensas presentan una elevación constante o aumentos

significativos de la tensión y no responden adecuadamente a los antihipertensivos, debe interrumpirse el uso de los anticonceptivos hormonales combinados. Se puede retomar su uso si se alcanzan valores normotensos con antihipertensivos.

- Se han notificado casos nuevos o agravamiento de las siguientes enfermedades tanto con el embarazo como con el uso de anticonceptivos orales combinados, pero la evidencia de su asociación con el uso de anticonceptivos orales combinados no es concluyente: ictericia y/o prurito asociado a colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico, corea de Sydenham, herpes gestacional, pérdida de audición relacionada con la otosclerosis.

- Las alteraciones graves o crónicas en la función hepática pueden hacer necesaria la interrupción de los anticonceptivos hormonales combinados hasta que los indicadores de la función hepática vuelvan a la normalidad. La recurrencia de prurito relacionado con la colestasis, que haya podido ocurrir en un embarazo anterior o asociado al uso previo de hormonas sexuales esteroídicas hace necesaria la interrupción de los anticonceptivos hormonales combinados.

- Aunque los anticonceptivos hormonales combinados pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no hay evidencia que apoye la necesidad de modificar el régimen terapéutico en pacientes diabéticas por el uso concomitante de anticonceptivos hormonales combinados. Sin embargo, debe monitorizarse a las mujeres diabéticas, sobre todo en las fases iniciales del tratamiento con EVRA.

- Durante el uso de anticonceptivos orales combinados, se ha notificado el empeoramiento de la depresión endógena, la epilepsia, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

- Ocasionalmente pueden darse casos de cloasma con el uso de anticonceptivos hormonales, especialmente en pacientes con una historia de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras usen EVRA. A menudo el cloasma no es enteramente reversible.

Exploración/consulta médica

Antes de iniciar o retomar el tratamiento con EVRA, debe realizarse una historia clínica completa (incluyendo historia familiar) y descartarse el embarazo. Se debe medir la presión arterial y realizar una exploración física, de acuerdo con las contraindicaciones y advertencias (ver secciones 4.3 y 4.4). Asimismo se debe advertir a la mujer que lea detenidamente el prospecto y que siga los consejos dados.

La frecuencia y naturaleza de las siguientes exploraciones deben basarse en los protocolos establecidos y adaptarse individualmente en función de la impresión clínica.

Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos orales hormonales no protegen contra las infecciones por VIH (SIDA) y otras enfermedades de transmisión sexual.

Irregularidades en la hemorragia

Con todos los anticonceptivos hormonales combinados puede producirse una pérdida de sangre irregular (oligometrorragia o hemorragia intermenstrual), especialmente durante los primeros meses de uso. Por esta razón, sólo será útil una opinión médica sobre las pérdidas de sangre irregulares después de un período de adaptación de aproximadamente 3 ciclos. Si persiste la hemorragia intermenstrual, o se produce después de ciclos previamente regulares, cuando se haya utilizado EVRA siguiendo el régimen recomendado, debe considerarse otra causa distinta al uso de EVRA. Deben considerarse causas no hormonales y, si fuera necesario, deben tomarse medidas de diagnóstico adecuadas para descartar enfermedad orgánica o embarazo. Esto puede incluir legrado uterino. En algunas mujeres puede no haber hemorragia por deprivación durante el período de descanso sin parche transdérmico. Si se ha utilizado EVRA siguiendo las instrucciones descritas en la sección 4.2, es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no se ha usado EVRA siguiendo estas instrucciones antes de la primera falta de hemorragia por deprivación, o si hay dos faltas de hemorragia por deprivación, deberá descartarse el embarazo antes de continuar utilizando EVRA.

Algunas mujeres pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de interrumpir el uso de los anticonceptivos hormonales, especialmente cuando dicha afección ya existía.

No deben tomarse preparaciones a base de plantas medicinales que contengan la Hierba de San Juan

(Hypericum perforatum) cuando se esté utilizando EVRA (ver sección 4.5)

  DATOS CLÍNICOS
Interacciones con otros medicamentos de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

Nota: Deben consultarse las fichas técnicas de toda la medicación concomitante con el fin de identificar posibles interacciones.

· Influencia de otros medicamentos sobre EVRA

Las interacciones entre los anticonceptivos orales y otros medicamentos pueden dar lugar a hemorragia intermenstrual y/o fallo del tratamiento anticonceptivo. Se han notificado las siguientes interacciones en la bibliografía.

Metabolismo hepático

Pueden aparecer interacciones con medicamentos inductores las enzimas hepáticas lo cual puede dar lugar a un aumento del aclaramiento de las hormonas sexuales (p.ej., fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, bosetán y medicamentos para el VIH (p.ej., ritonavir,

neviparina) y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos a base de plantas medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)). Generalmente, la máxima inducción enzimática se observa alrededor de los 10 días pudiéndose mantener durante al menos 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.

Interferencia con la Circulación Enterohepática

También se han notificado fallos del tratamiento anticonceptivo debido al uso concomitante de antibióticos, tales como penicilinas y tetraciclinas. No se ha establecido el mecanismo subyacente. En un estudio de interacciones farmacocinéticas, la administración oral de 500 mg de hidrocloruro de tetraciclina cuatro veces al día durante un periodo de 3 días antes de la utilización y 7 días durante la utilización de EVRA, no afectó significativamente a la farmacocinética de la norelgestromina o del EE.

Inhibición del metabolismo del etinilestradiol

Se ha demostrado que etoricoxib eleva los niveles plasmáticos de etinilestradiol cuando se toma concomitantemente con anticonceptivos hormonales orales trifásicos. Se cree que etoricoxib

incrementa los niveles de etinilestradiol porque inhibe la actividad de la sulfotransferasa inhibiendo así el metabolismo del etinilestradiol.

Forma de empleo

Las mujeres en tratamiento a corto plazo con cualquiera de las clases de medicamentos mencionados anteriormente o con los distintos principios activos que inducen las enzimas hepáticas (excepto rifampicina) deben utilizar de forma temporal un método anticonceptivo de barrera adicional además de EVRA, es decir, durante el tiempo de la administración concomitante del medicamento y hasta

7 días después de su interrupción.

Las mujeres en tratamiento con rifampicina deben utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional además de EVRA durante el tiempo que se administre rifampicina y hasta 28 días después de su interrupción.

Se recomienda que las mujeres que estén en tratamiento a largo plazo con principios activos inductores de las enzimas hepáticas, utilicen otro método anticonceptivo no hormonal seguro.

Las mujeres en tratamiento con antibióticos (excepto rifampicina, ver lo citado anteriormente), deben utilizar un método de barrera hasta 7 días después de interrumpir el tratamiento.

El siguiente parche transdérmico debe ponerse sin intercalar la semana habitual de descanso si la administración concomitante de estos medicamentos continúa después del final del ciclo semanal.

· Influencia de EVRA sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos hormonales pueden influir sobre el metabolismo de ciertos principios activos. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden tanto aumentar (p.ej., ciclosporina) como disminuir (p.ej., lamotrigina).

· Pruebas de laboratorio

La utilización de anticonceptivos esteroides puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo valores bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p.ej., globulina fijadora de corticosteroides y fracciones lípidicas/lipoproteínicas; parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y de la coagulación y fibrinolisis. Generalmente los cambios permanecen dentro del intervalo normal de laboratorio.

  DATOS CLÍNICOS
Embarazo y Lactancia de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

Embarazo

EVRA está contraindicado durante el embarazo.

Los estudios epidemiológicos no indican un aumento del riesgo de defectos congénitos en los niños de las mujeres que utilizaron anticonceptivos orales combinados antes del embarazo. La mayoría de los estudios recientes tampoco indican un efecto teratogénico si se utilizan anticonceptivos orales combinados de forma inadvertida al principio del embarazo.

Los datos limitados de los resultados sobre mujeres embarazadas que utilizan EVRA, no permiten sacar conclusiones sobre su seguridad durante el embarazo.

Estudios en animales han demostrado efectos indeseables durante el embarazo y lactancia (ver sección

5.3). Basado en estos datos animales, los efectos indeseables debidos a la acción hormonal de los componentes activos no puede excluirse. Sin embargo, la experiencia general con anticonceptivos orales combinados durante el embarazo no proporcionó evidencias de efectos indeseables en humanos. En caso de embarazo durante el uso de EVRA, se debe interrumpir el uso de EVRA de inmediato.

Lactancia

La lactancia puede verse afectada por los anticonceptivos hormonales combinados, ya que pueden reducir la cantidad y cambiar la composición de la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda el uso de EVRA hasta que la madre haya dejado de amamantar a su hijo.

Fertilidad

Las mujeres pueden experimentar un retraso en la concepción tras la discontinuación de EVRA.

  DATOS CLÍNICOS
Efectos sobre la capacidad de conducción de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

La influencia de EVRA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

  DATOS CLÍNICOS
Reacciones Adversas de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas (RA) notificadas con más frecuencia en ensayos clínicos fueron dolor de cabeza, náuseas y sensibilidad en las mamas, observándose aproximadamente en un 21,0%, 16,6% y

15,9% de los pacientes, respectivamente.

Las reacciones adversas pueden ocurrir al principio del tratamiento pero normalmente disminuyen después de los tres primeros ciclos, incluidas oligometrorragia, sensibilidad en las mamas y náuseas.

Listado de reacciones adversas

La seguridad fue evaluada en 3322 mujeres sexualmente activas que participaron en tres ensayos clínicos de Fase III diseñados para evaluar la eficacia anticonceptiva. Estas usuarias recibieron seis o trece ciclos de anticoncepción (EVRA o anticonceptivo oral comparador), tomaron al menos una dosis de la medicación del estudio y proporcionaron datos de seguridad. En la tabla 1 indicada más abajo se reflejan las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización.

* Notificaciones post comercialización

**Incluyen Reacciones Adversas notificadas en ensayos clínicos y notificaciones post comercialización

† Ver sección 4.4.

  DATOS CLÍNICOS
Sobredosificación de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

No se han notificado efectos adversos graves tras la ingesta involuntaria de dosis muy altas de anticonceptivos orales. La sobredosis puede causar náuseas y vómitos. En algunas mujeres puede producirse una hemorragia vaginal. En caso de sospecha de sobredosis, debe retirarse todos los sistemas de anticoncepción transdérmica y aplicarse un tratamiento sintomático.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

Grupo farmacoterapéutico: Norelgestromina y estrógeno, preparados a dosis fijas, código ATC: G03AA13.

EVRA actúa a través del mecanismo de supresión de la gonadotropina por las acciones estrogénica y progestágena del etinilestradiol y de la norelgestromina, respectivamente. El principal mecanismo de acción es la inhibición de la ovulación, pero también pueden contribuir a la eficacia del producto los efectos sobre el moco cervical y el endometrio.

Índices de Pearl (ver tabla):

*: DSG (Desogestrel) 150 μg + 20 μg EE

**: 50 μg LNG (Levonorgestrel) + 30 μg EE en los días 1-6, 75 μg LNG + 40 μg EE en los días

7-11, 125 μg LNG + 30 μg EE en los días 12-21

Se realizaron análisis exploratorios para determinar si en los estudios de Fase III (n=3.319) las características de edad, raza y peso de la población estaban asociadas con la incidencia de embarazo. Los análisis no indicaron ninguna asociación de edad y raza con el embarazo. Con respecto al peso,

5 de los 15 embarazos comunicados con EVRA se produjeron en mujeres con un peso corporal al inicio del ensayo de 90 kg o más, lo que constituía menos del 3 % de la población del ensayo. Por debajo de los 90 kg, no hubo asociación entre peso y embarazo. Aunque sólo un 10–20% de la variabilidad de los datos farmacocinéticos puede atribuirse al peso (ver sección Propiedades farmacocinéticas, Poblaciones especiales), la mayor proporción de los embarazos entre las mujeres que pesaban 90 kg o más fue estadísticamente significativa e indica que EVRA es menos eficaz en estas mujeres.

Con el uso de AOC en dosis mayores (50 microgramos de etinilestradiol) se reduce el riesgo de cáncer de ovario y de endometrio. Queda por confirmar si esto es aplicable a dosis inferiores de anticonceptivos hormonales combinados.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacocinéticas de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

Absorción

Tras la aplicación de EVRA, los niveles de norelgestromina y de etinilestradiol en plasma alcanzan el estado estacionario aproximadamente a las 48 horas. Las concentraciones en estado estacionario (C_ss) de norelgestromina y EE durante una semana llevando el parche transdérmico son aproximadamente de 0,8 ng/ml y 50 pg/ml, respectivamente. En ensayos de dosis múltiples, las concentraciones

plasmáticas y AUC para norelgestromina y EE aumentaron ligeramente con el tiempo comparadas con la semana 1 del ciclo 1.

Se estudió la absorción de la norelgestromina y del etinilestradiol tras la aplicación de EVRA en condiciones similares a las encontradas en un gimnasio (sauna, jacuzzi, cinta para correr y otros ejercicios aeróbicos) y en un baño de agua fría. Los resultados con norelgestromina indicaron que no hubo efectos significativos del tratamiento sobre la C_ss o el AUC en comparación con el uso normal. Con EE se observaron aumentos ligeros tras el ejercicio aeróbico y en la cinta para correr; sin embargo, los valores de C_ss tras el ejercicio estaban dentro de los límites de referencia. No hubo un efecto significativo del baño con agua fría en estos parámetros.

Los resultados de un ensayo para estudiar la prolongación de uso de un único parche transdérmico de EVRA de 7 a 10 días indicaron que se mantuvo la C_ss objetivo de norelgestromina y etinilestradiol durante el periodo adicional de uso de EVRA de 3 días (10 días). Estos hallazgos sugieren que la eficacia clínica podría mantenerse incluso si se olvida cambiar el parche hasta 2 días completos.

Distribución

La norelgestromina y el norgestrel (un metabolito en suero de la norelgestromina) tienen una unión alta (> 97 %) a las proteínas séricas. La norelgestromina se fija a la albúmina y no a la globulina fijadora de las hormonas sexuales (SHBG), mientras que el norgestrel se une principalmente a la globulina fijadora de las hormonas sexuales, lo que limita su actividad biológica. El etinilestradiol se une ampliamente a la albúmina sérica.

Biotransformación

La norelgestromina sufre metabolismo hepático, y entre los metabolitos resultantes se encuentra el norgestrel, que se une principalmente a la globulina fijadora de las hormonas sexuales, y varios metabolitos conjugados e hidroxilados. El etinilestradiol se metaboliza asimismo dando varios productos hidroxilados y sus conjugados de glucorónido y sulfato.

Eliminación

Tras quitarse un parche transdérmico, las semividas de eliminación medias de la norelgestromina y del etinilestradiol fueron aproximadamente de 28 horas y 17 horas, respectivamente. Los metabolitos de la norelgestromina y del etinilestradiol se eliminan por vía renal y en las heces.

Anticonceptivos Transdérmicos frente a Orales

Los perfiles farmacocinéticos de los anticonceptivos transdérmicos hormonales y de los anticonceptivos hormonales combinados orales son distintos y se debe tener precaución cuando se realice una comparación directa de los parámetros farmacocinéticos.

En un ensayo en el cuál se comparó EVRA con un anticonceptivo oral que contiene 250 microgramos de norgestimato (profármaco de la norelgestromina) y 35 microgramos de etinilestradiol, los valores

de C_máx para norelgestromina y EE fueron el doble en mujeres a las que se administró el anticonceptivo oral en comparación con EVRA, mientras que la exposición global (AUC y C_ss) fue comparable. La variabilidad interindividual (% CV) de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de EVRA fue mayor que la variabilidad determinada con el anticonceptivo oral.

Efectos de la edad, peso corporal y área de superficie corporal

Se evaluaron los efectos de la edad, peso corporal y área de superficie corporal sobre la farmacocinética de la norelgestromina y del etinilestradiol en 230 mujeres sanas a partir de nueve ensayos farmacocinéticos de aplicación individual de EVRA durante 7 días. Tanto para la norelgestromina como para el EE, el aumento de edad, peso corporal y área de superficie corporal estaban asociados con ligeros descensos de los valores de C_ss y AUC. Sin embargo, sólo una pequeña fracción (10-20 %) de la variabilidad general en la farmacocinética de la norelgestromina y del EE tras la aplicación de EVRA puede asociarse con alguno o todos los parámetros demográficos anteriores.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Datos preclínicos sobre seguridad de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Con respecto a la toxicidad reproductiva, la norelgestromina mostró toxicidad fetal en conejos, pero el margen de seguridad para este efecto fue suficientemente alto. Los datos sobre la toxicidad reproductiva para la combinación de norelgestromina con etinilestradiol no están disponibles. Los datos para la combinación de norgestimato (profármaco de la norelgestromina) con etinilestradiol indican en los animales hembras un descenso en la fertilidad y en la eficiencia de implantación (rata), un aumento en la resorción fetal (rata, conejo) y, a altas dosis, un descenso en la viabilidad y fertilidad de la progenie femenina (rata). No se conoce la relevancia de estos datos para la exposición en humanos, ya que se puede considerar que los efectos están relacionados con acciones farmacodinámicas bien conocidas o son específicos para las especies.

Los estudios realizados para comprobar los efectos de EVRA en la piel indican que este sistema no tiene potencial para producir sensibilización y sólo causa una irritación leve cuando se aplica en la piel de conejo.

  DATOS FARMACÉUTICOS

  DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

Capa exterior: consta de una capa externa de polietileno pigmentado de baja densidad, capa interna de poliéster.

Capa intermedia: consta de un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno, crospovidona, material de poliéster sin tejer y lauril lactato.

Tercera capa: consta de una película de tereftalato de polietileno (PET) con un recubrimiento de polidimetilsiloxano.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Incompatibilidades de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

A fin de evitar interferencias con las propiedades adhesivas de EVRA, no deben aplicarse cremas, lociones o polvos en el área de la piel donde vaya a ponerse el parche transdérmico EVRA.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Período de validez de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

2 años

  DATOS FARMACÉUTICOS
Precauciones especiales de conservación de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad. No refrigerar o congelar.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Naturaleza y contenido del recipiente de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

Material del acondicionamiento primario

Los sobres están compuestos de cuatro capas: una película de polietileno de baja densidad (capa interior), lámina de aluminio, una película de polietileno de baja densidad y una capa exterior de papel blanqueado.

Material del acondicionamiento secundario

Los sobres están contenidos en una caja de cartón.

Cada caja contiene 3, 9 ó 18 parches transdérmicos EVRA en sobres individuales forrados con aluminio.

Los sobres están envueltos de tres en tres, con una lámina transparente de plástico perforada y envasados en cajas de cartón.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de EVRA Parche transdérmico 600 mcg/6 mg

Aplicar el parche inmediatamente después de extraerlo del sobre protector. Después de usarlo, el parche transdérmico aún contiene cierta cantidad de principios activos. La cantidad de principios activos que queda en el parche transdérmico puede tener efectos nocivos en el medio acuático. Por lo tanto, los parches transdérmico usados deben desecharse con cuidado. La etiqueta destinada a desechar el parche transdérmico debe despegarse, de la parte exterior de la bolsita, de manera que la parte adhesiva cubra la zona sombreada de ésta. Por último la etiqueta debe cerrarse herméticamente

dejando en su interior el parche transdérmico. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Los parches transdérmico usados no deben tirarse a inodoros convencionales o químicos.

  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V. Turnhoutseweg, 30

B-2340 Beerse

Bélgica

  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/223/001

EU/1/02/223/002

EU/1/02/223/003

  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 de agosto de 2002

Fecha de la última revalidación: 22 de agosto de 2007

  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO